Эффективность и безопасность новой ТЗТ с использованием геля для лечения мужского гипогонадизма

Эффективность и безопасность новой ТЗТ с использованием геля для лечения мужского гипогонадизма

Эффективность и безопасность новой ТЗТ с использованием геля для лечения мужского гипогонадизма

Мужской гипогонадизм, связанный с симптомами и общим тестостероном в сыворотке <300 нг / дл, несет значительную нагрузку на здоровье. Это обычно затрагивает мужчин среднего и старшего возраста, хотя это не редкость у молодых мужчин. [1] Большое популяционное исследование в США показало, что распространенность симптоматического гипогонадизма составляет 5,6% у мужчин в возрасте от 30 до 79 лет [2].

Заместительная терапия тестостероном (TRT) является предпочтительным лечением гипогонадизма у мужчин, которые не интересуются плодовитостью [1]. TRT у этих мужчин может улучшить симптомы, влияющие на качество жизни, особенно усталость, настроение, сексуальную дисфункцию, повышенную жировую массу, уменьшенную мышечную массу и прочность и снижение минеральной плотности костной ткани. [1] Важно отметить, что потенциальные выгоды и риски ТРТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний являются спорными [3]. В результате Управление по контролю за продуктами и лекарствами США обратилось к компаниям, которые продают продукцию TRT для проведения крупных клинических испытаний для решения этой проблемы [4].

Из различных рецептур тестостерона [1] популярны актуальные гидро-спиртовые гели из-за простоты применения, высокой биодоступности и гибкости дозы. Побочные эффекты, в том числе широкие колебания в пиках / падениях в сыворотке тестостерона с помощью инъекций тестостерона с коротким действием, экструзия и риск заражения гранулами, а также реакции кожи на пластыри не выявлены в сравнении с гелями [5]. Хотя кожные реакции редко встречаются с гелями, перенос тестостерона из остаточного геля на месте применения остается потенциальным риском, который может привести к вирилизации у женщин и детей. [6]

Тестостероновый гель 2% (Tgel) представляет собой гомогенную, прозрачную, актуальную гидро-спиртовую композицию, разработанную фирмой Ferring Pharmaceuticals A / S (Saint-Prex, Швейцария). Он показал хороший профиль эффективности и переносимости при нанесении на плечо с помощью недавно разработанного аппликатора для рук, который ограничивает контакт геля с руками, ограничивает отходы и снижает риск вторичной передачи. [7] Кроме того, эта новая высоковязкая гелевая композиция позволяет использовать небольшой объем применения в сочетании с аппликатором для рук. Тестостерон частично метаболизируется до дигидротестостерона с помощью 5-альфа-редуктазной активности в коже и других тканях. Важно отметить, что, как и в случае других трансдермальных продуктов, Tgel не подвергается метаболизму первого прохода [6]. В настоящем исследовании была оценена эффективность и безопасность этого геля у мужчин с гипогонадизмом в отношении нормализации сывороточного тестостерона в течение 90 дней.

Предметы исследования

В исследование были включены мужчины в возрасте от 18 до 75 лет с утренними значениями тестостерона натощак <300 нг / дл в 2 раза (в течение 3 дней). Опросник ADAM (андрогенный дефицит в возрасте), используемый в качестве вспомогательного инструмента для регистрации, показал> 86% пациентов с симптомами, соответствующими дефициту тестостерона. Восемьдесят два процента испытуемых ответили, что их эрекция была менее выраженной, 82,4% отметили снижение либидо (секс-драйв), 84,3% сообщили о снижении силы эрекции и / или выносливости, а 86,2% испытуемых ощутили нехватку энергии. Мужчины, ранее получившие гель тестостерона или инъекционную форму течение 12 недель, препаратами местного / орального / носового тестостерона в течение 2 недель или гранулами тестостерона в течение 4 месяцев после первоначального периода отбора были исключены из исследования.

Другими ключевыми критериями исключения были индекс массы тела <18 или> 35 кг / м2, рак предстательной железы / подозрение на злокачественность предстательной железы, воспаление / заболевание кожи, международный показатель симптомов простаты> 19, значительное сердечно-сосудистое заболевание, апноэ во сне и гемоглобин A1c> 9,0%.

Этика

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и Международной конференцией по руководящим принципам гармонизации для хорошей клинической практики. Протокол исследования и все сайты были одобрены Советом по институциональному контролю. Перед тем, как войти в исследование, все субъекты предоставили письменное информированное согласие.

Учебные планы и настройки

Это было трехфазное исследование без сопоставителей, состоящее из 60-дневного периода скрининга и 90-дневного периода лечения (окончание оценки эффективности) с последующим 30-дневным периодом наблюдения (окончание оценки безопасности). Исследование проводилось в 23 центрах в США с июля 2014 года по июнь 2015 года (http://clinicaltrial.gov identifier NCT02149264).

Учебные процедуры

Режим дозирования и время выборки титрования определяли на основании данных предыдущих клинических исследований Tgel (NCT01665599, NCT01703741). [8,9] Гель вводили с использованием дозатора дозированных доз с аппликатором для колпачка. Лечение было начато в дозе 23 мг / сут тестостерона, которая могла оставаться неизменной или повышаться до 46 мг / сут (2 нажатия) через 2 недели и далее до 69 мг / день в расчете на 4-часовую общую дозу сыворотки уровеня тестостерона в дни 14, 35 и 56. Коррекция дозы происходила, если уровень общего тестостерона в сыворотке был вне целевого диапазона (500-150 нг / дл).

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой эффективности была общая частота тестостерона в сыворотке крови, определяемая как процент субъектов, имеющих среднюю общую концентрацию тестостерона в сыворотке в пределах физиологического диапазона от 300 до 1050 нг / дл в 90 день. Критерии эффективности были выполнены если доля респондентов составила ≥75%, а нижний предел 95% доверительного интервала (CI) составил ≥65%.

Вторичные конечные точки эффективности включали на 14, 35 и 56 днях. Изменения с базового уровня (1-й день) до 35 и 90 дней в эректильной функции (Международный индекс эректильной функции [IIEF]), усталость (многомерная оценка усталости [MAF]), а также общее благополучие (итоговая оценка по шкале 12) и общее количество баллов по региону (SF-12). Кроме того, решения о титровании дозы принимались на основе 4-часового уровня тестостерона в сравнении с гипотетическими решениями, основанными на 2- и 6-часовом уровнях тестостерона. Дигидротестостерон / тестостерон на 90-й день. И измерение других параметров фармакокинетики (ПК) на 14, 35, 56 и 90 днях также оценивалось как вторичные конечные точки.

Безопасность и переносимость оценивались на протяжении всего исследования. Они включали оценку неблагоприятных событий, вызванных лечением (AEs), изменений от базового уровня по жизненно важным признакам, кожных реакций, уровней антигена простаты (PSA) (включая процент субъектов с PSA> 4,0 нг / мл), субъектов с гематокритом ≥54% или концентрацией гемоглобина> 18 г / дл.

Оценки исследования

Средний уровень общего тестостерона в сыворотке рассчитывали в течение 24-часового периода. Образцы крови собирали дозу и через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 часа после нанесения геля на 90-й день. В дни 14, 35 и 56 были оценены аналогичные моменты времени, за исключением 10, 12 и 18 часов. Применение геля было засвидетельствовано персоналом. Центральная лабораторная служба Covance (Индианаполис) использовала анализ методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии / масс-спектрометрии для определения уровней общего тестостерона в сыворотке и дигидротестостерона. Эти анализы были перекрестно проверены для диапазонов от 10 до 1000 нг / дл для тестостерона и от 2 до 200 нг / дл для дигидротестостерона.

Индивидуальные оценки домена IIEF [10] были определены для сексуального функционирования для 5 доменов (т. е. эректильной функции, удовлетворения полового акта, оргазмической функции, сексуального желания и общей удовлетворенности). Усталость оценивалась с использованием MAF [11], которая оценивала 4 измерения (тяжесть, дистресс, степень вмешательства в повседневную жизнь и время). Общее состояние здоровья измерялось с использованием SF-12 [12]. Кроме того, для оценки общей удовлетворенности с помощью аппликатора для геля и колпачка была использована анкета для удовлетворения потребностей в лечении.

Отношение концентраций дигидротестостерона / тестостерона в сыворотке было рассчитано на 90-й день в моменты времени, аналогичные тем, которые использовались при анализе первичной эффективности. Параметры PK оценивались на 14, 35, 56 и 90 днях. Они включали измерение максимальной концентрации (Cmax), минимальной концентрации (Cmin), площади под кривой концентрации-времени (AUC (0-τ) и времени для достижения максимальной концентрации (Tmax), для общего тестостерона в сыворотке и дигидротестостерона.

AE были зарегистрированы во время исследования. Жизненные признаки измерялись во время скрининга и на 90-й день. Реакции нанесения на кожу, уровень ПСА в сыворотке крови и уровни гематокрита / гемоглобина оценивали на уровне базовой линии и в днях 14, 35, 56, 90 и 120.

Статистический и фармакокинетический анализ

Все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, были включены в анализ безопасности и намерения к лечению. Все анализы эффективности выполнялись с использованием полного набора анализов (ФАС) и включали субъектов, которые имели достаточные данные для определения пещеры (0-24) для ответов респондентов в дни 14, 35, 56 и / или 90 или прекращались преждевременно по соображениям безопасности. Достаточные данные PK были определены как набор данных, который включал по меньшей мере 4 концентрации, включая значение дозы и значение от 23 до 25 часов после введения.

Подмножество субъектов, у которых не было серьезных отклонений протокола, которые могли повлиять на данные и не имели вероятного загрязнения на месте венепункции на 90-й день, также были оценены для анализа респондентов (набор для комплексного анализа по протоколу). 95% ДИ для коэффициентов респондентов были рассчитаны с использованием нормального приближения к биномиальному распределению. Последний подход, применяемый к наблюдению, использовался, если концентрации пещер (0-24) не определялись. Если у субъекта не было достаточных данных PK из любого посещения, он считался нерезидентом. Субъекты, отозванные по соображениям безопасности, считались нерезидентами независимо от результатов их ПК. IIEF (15 вопросов), MAF (16 вопросов), SF-12 (12 вопросов) и оценки удовлетворенности работой (8 вопросов) были обобщены описательно, а изменения от базовых значений были проанализированы с использованием 1-образного теста t. Потенциальное влияние использования 2- или 6-часового уровня тестостерона вместо 4-часового уровня тестостерона на решение о титровании дозы оценивали путем сопоставления гипотетических решений и фактических решений. Параметры PK были представлены дескриптивно, используя некомплексный анализ. AEs были обобщены для набора анализа безопасности.

Результаты

Из 940 субъектов, прошедших обследование, было зарегистрировано 160 человек, 159 были обработаны и 139 (87,4%) завершили все визиты (рис.1). Демографические данные и исходные характеристики представлены в таблице 1. Первичный гипогонадизм наблюдался у 3,8% пациентов, тогда как вторичный гипогонадизм наблюдался у 96,2% пациентов в начале исследования. Гипертензия была наиболее заметной сопутствующей патологией. Общий уровень тестостерона в сыворотке увеличился с 14-го дня (29,1%) до 56-го дня (75%) до 90-го дня. В общей сложности 76,1% (95% ДИ 69,4, 82,8) из 155 пациентов в ФАС имели общий уровень тестостерона в пределах целевого диапазона от 300 до 1050 нг / дл на день 90. Таким образом, исследование соответствовало предопределенным критериям эффективности для респондента ≥75% и нижнему пределу 95% ДИ на 65%. В общей сложности 139 испытуемых имели полную оценку PK на 90-й день, а частота респондентов для этой группы составляла 82%. Каждый индивидуальный рейтинг домена IIEF показал значительное улучшение от базового уровня до дней 35 и 90 (как P <.0001, рис.2). Средняя оценка индекса глобальной усталости показала значительное улучшение (P <.0001) от базовой линии (27,6) до дней 35 (19,4) и 90 (15,8). Индивидуальные оценки домена MAF также показали значительное улучшение по сравнению с базовым показателем в оба момента времени (P <.0001, рис.2). Средняя оценка суммарного физического состава (PCS), полученная из SF-12, показала значительное улучшение по сравнению с базовым (48,2) до 35 дней (49,4) и 90 (49,9) (P = 0,0343 и 0,0033 соответственно). Аналогичным образом, существенные улучшения по сравнению с исходным уровнем наблюдались в отдельных оценках домена PCS в оба момента времени (P <0,05) и приближались к статистической значимости (P = 0,0559) для оценки домена Pain в день 90. Среднее суммарное резюме умственного компонента (MCS) значительно улучшились с базового уровня (43,7) до дней 35 (50,4) и 90 (50,5) (как P <.0001), в дополнение к отдельным показателям домена MCS в оба момента времени (P <.0001). Опрос удовлетворенности по поводу лечения показал, что 93,5% испытуемых были очень удовлетворены аппликатором; 87,7% считают, что он очень прост в использовании, а 87% испытывают меньший риск передачи тестостерона ребенку / партнеру посредством прямого контакта с кожей или руками.

Рисунок 1.

Распределение предметов. AE = неблагоприятное событие; FAS = полный комплект анализа; ITT = намерение лечить; PK = фармакокинетический.

Рисунок 2.
Переход от базового уровня в (A) оценки домена IIEF и (B) оценки домена MAF на 35-й день и 90-й день (FAS). Значения — среднее ± SD; * P <0,0001. FAS = полный комплект анализа; IIEF = Международный индекс эректильной функции; MAF = многомерная оценка усталости.
Гипотетические решения титрования в 2 и 6 часов показали, что уровень тестостерона в 2 часа, как правило, несколько выше, что приводит к тому, что больше людей подвергается сокращению; Тогда как 6-часовые значения были несколько ниже, в результате чего было увеличено количество мужчин (рис.3).

Рисунок 3.
Соглашение о титровании дозы. Значение в 4 часа показывает фактическое решение о титровании, а значения 2 и 6 ч соответствуют гипотетическим решениям титрования. Соотношение дигидротестостерона и тестостерона на 90-й день после применения Tgel показало сходную тенденцию для всех трех доз. Наблюдалось резкое снижение отношения через 2 часа, затем последовательное увеличение, достигнув уровня, почти аналогичного уровню уровня (рис.4).

Рисунок 4.
Дигидротестостерон / Тестостерон в день 90 (набор безопасности). Значения — среднее ± SD.
Кривые концентрации-времени на 90-й день для всех трех доз Tgel показали резкое увеличение уровня тестостерона через 2 часа после введения лекарственного средства с последующим постепенным снижением, таким образом достигая уровня, аналогичного уровню в нулевое время.

Аналогичная тенденция наблюдалась для уровней дигидротестостерона на 90-й день, когда концентрация увеличивалась до 4 часов, а затем постепенно снижалась (рис.5). Средний уровень тестостерона в сыворотке и другие параметры РК на 90-й день были одинаковыми в пределах дозированных доз 46 и 69 мг, но были ниже с дозой 23 мг. Средний уровень тестостерона Tmax составил приблизительно 2 часа для доз 46 и 69 мг, тогда как доза 23 мг составляла приблизительно 4 часа (таблица 2). В 14-й день общий уровень тестостерона Cmax для всех субъектов составил <1500 нг / дл. На 90-й день общий уровень тестостерона Cmax составлял <1500 нг / дл для 108 (77,7%) субъектов, а у 14 (10,1%) и 12 (8,6%) пациентов было однократное, однократное, спорадическое пиковое значение между 1500 и 1800 нг / дл И 1800 и 2500 нг / дл соответственно. У 5 (3,6%) пациентов, у которых общие значения тестостерона Cmax> 2500 нг / дл на 90-й день возвращались для повторной оценки, и у 4 из этих субъектов Cmax <2500 пг / дл, что указывает на спорадическое увеличение. Пятый субъект также имел высокий уровень тестостерона в сыворотке крови при повторной оценке. Его половой гормон-связывающий глобулин (SHBG) был нормальным при скрининге (32,8 нмоль / л [диапазон рефлекса: 17,3-65,8 нмоль / л]) и увеличился до 169,6 нмоль / л на 90-й день. Этот очень высокий SHBG объяснял высокий уровень тестостерона. При дальнейшей оценке изолированных кратковременных значений Cmax> 1500 нг / дл на 90-й день было найдено, что разумные объяснения, такие как аберрации образцов, кожные заболевания или несобственные исследования, объясняют высокие значения Cmax в 13 случаях.

Рисунок 5.
Кривая концентрации-времени на 90-й день для (А) тестостерона и (В) дигидротестостерона. Значения — среднее ± SD.

В целом, 119 АЕ были зарегистрированы 59 субъектами, большинство из которых были тяжелыми или умеренными по степени тяжести. Наиболее распространенными АЭ были бронхит, инфекция верхних дыхательных путей и кашель, каждый из 5 (3,1%) субъектов. Серьезные АЭ (SAE) были испытаны 5 субъектами (злокачественное новообразование легких, перелом верхней конечности, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с размещением стента и прогрессирование дегенеративного остеоартрита). Только один из них был оценен как возможно связанный с исследуемым препаратом (инфаркт миокарда с размещением стента). Два пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия) имели медицинскую историю сердечно-сосудистых заболеваний и, следовательно, подвергались повышенному риску на исходном уровне.

Из-за AE было 7 прекращений, из которых 4 были вызваны SAE (злокачественное новообразование легких, перелом верхней конечности, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда при размещении стента). Никаких клинически значимых изменений в жизненно важных признаках не наблюдалось. Локальная переносимость была в целом хорошей, а реакции на месте с мягкой и умеренной реакцией наблюдались у 8 пациентов. Из 5 пациентов, имеющих Cmax для тестостерона> 2500 нг / дл на день 90, у 1 испытуемого наблюдалась умеренная кожная сыпь, которая не была связана с лечением. Этот объект имел историю высыпаний, о которых не сообщалось при осмотре. Других AE не сообщалось у 4 пациентов, имеющих тестостерон Cmax> 2500 нг / дл на 90-й день.

У четырех испытуемых были подтверждены уровни ПСА> 4,0 нг / мл в разные моменты времени во время исследования. Однако уровни ПСА были <4,0 нг / мл при повторном тестировании и на протяжении всего остального исследования. Эти 4 аномальных СРП не были зарегистрированы как АЭ. Кроме того, у этих испытуемых был тестостерон Cmax <1500 нг / дл.

Из 5 пациентов с Cmax> 2500 нг / дл на 90-й день у 2 пациентов повышенный уровень гематокрита (%) от базового уровня в день 120. Самый высокий гематокрит составлял 54%. В остальных 3 субъектах значения гематокрита были <50% в конце исследования. В целом, исследование показало увеличение гематокрита от базовой линии до дня 120 (среднее ± SD, 43,75 ± 2,68 до 45,68 ± 3,19, соответственно). Субъектами с высоким уровнем гематокрита и гемоглобина не были люди с высоким уровнем тестостерона Cmax.

Обсуждение

Tgel восстановил уровень тестостерона в сыворотке у мужчин с низким уровнем тестостерона в исходном состоянии, и были соразмерные улучшения в сексуальной функции, усталости и качестве жизни. Более 76% пациентов, которые начали лечение, достигли среднего уровня тестостерона в сыворотке в пределах нормального диапазона от 300 до 1050 нг / дл на 90-й день. Только у небольшой части испытуемых были кратковременные супрафизиологические уровни тестостерона, и у немногих были реакции на месте применения.

Исследование соответствовало критериям успеха эффективности 300 до 1050 нг / дл у пациентов с ≥75%, а нижняя граница 95% ДИ была ≥65% (значение исследования 69,4%). Частота ответчиков в этом исследовании показала сходную эффективность Tgel по сравнению с другими одобренными трансдермальными гелями тестостерона [13] и местным 2% раствором тестостерона [14].

Эффективность режима титрования, используемого в этом исследовании, была подтверждена сравнением гипотетического титрования через 2 или 6 часов с фактическим решением через 4 часа. Гипотетические решения титрования, основанные на уровнях тестостерона в течение 2 часов, как правило, были несколько выше. Это говорит о том, что титрование дозы от 2 до 4 часов после применения является практическим вариантом для этого Tgel.

В исследовании также проанализировано соотношение дигидротестостерона и тестостерона после применения Tgel. Соотношение было уменьшено на 2 часа по сравнению с исходным и более поздним периодами. Когда коэффициенты опускаются ниже 2-SD значений, показанных на этом графике, и сопровождаются необычно высоким уровнем тестостерона, это указывает на возможность высокого значения тестостерона из-за загрязнения кожи или лабораторной ошибки.

Пакетные вкладыши для гелей тестостерона различаются по времени отбора проб для титрования дозы. Некоторые используют 24-часовое значение [15], а некоторые рекомендуют отбор проб каждые 2-6 часов [13,16] после применения геля. В настоящем исследовании 97% пациентов нуждались в титровании до 46- или 69-мг / сут доз. Профили PK, включая средние концентрации тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке, были одинаковыми для доз 46 и 69 мг на 90-й день, подтверждая необходимость титрования и предлагая оптимизированный режим титрования. Средний уровень тестостерона Tmax составлял 2 часа для доз 46 и 69 мг, что было аналогично предыдущему исследованию фазы 3 с Tgel (данные Ферри в файле) и еще одному исследованию с 1% гелем [17].

Общий профиль безопасности и переносимости препарата считался благоприятным. 2 пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми САЭ, были мужчины> 55 лет с медицинской историей гипертонии и ишемической болезни сердца. Несмотря на то, что сердечно-сосудистый риск возрастает с возрастом, отношения с лечением тестостероном являются спорными и вызывающими озабоченность. Помимо этого, результаты безопасности соответствовали результатам предыдущих исследований с использованием продаваемых тестостероновых гелей [13,15,18,19]

Потенциальная сила Tgel в настоящем исследовании заключалась в том, что испытуемые достигали физиологического уровня сывороточного тестостерона с меньшим объемом геля и меньшей площадью поверхности для применения. Аппликатор колпачка облегчил применение, тем самым уменьшив риск вторичного воздействия. Нынешнее исследование было открыто и не было плацебо-контролируемым, ограничивая интерпретацию результатов, сообщенных субъектом и AE. Кроме того, продолжительность исследования составляла 3 месяца, что не позволяло оценивать уровень тестостерона и потенциальную выгоду в течение более длительных периодов времени и не отображало долгосрочный профиль безопасности.

Вывод

Tgel, применяемый с специально разработанным аппликатором для колпачков, был эффективен в восстановлении уровня тестостерона в сыворотке до физиологического диапазона у мужчин с гипогонадизмом. Схема титрования считалась эффективной в достижении и поддержании уровня тестостерона в физиологической сыворотке. Эта новая гелеобразная композиция и система применения тестостерона, которая использует аппликатор вместо рук, предоставляет новый вариант для TRT у мужчин с гипогонадизмом.

Ресурсы:

Фото, картинки предоставлены Pixabay.com


(Пока оценок нет)
Загрузка...

Оставить комментарий